양전자방출단층촬영술을 이용한 뇌기능의 영상

Imaging Brain Function with Positron Emission Tomography

(가) PET의 기본원리

(나) 생물학적 탐지자

(다) PET 스캐너

(라) PET 데이터 교정과 영상재건

(마) 활성화 PET을 이용한 뇌 지도화

(바) 활성화 과제의 작성 및 통계분석

(사) 요약

(가) PET의 기본 원리
양전자 방출 동위원소들은 사이클로트론(cyclotron)에 의해 생산되어 생물학적 탐지자 분자에 표지된 후 대개 정맥주사를 통해 인체내로 주입된다. 주입된 후에는 그 분자의 흡수, 대사, 배설 등의 특성에 따라 분포하게 되므로 공간적 분포와 농도는 시간에 따라 변화하게 된다. 생물학적 탐지자 분자에 표지된 양전자 방출 동위원소의 원자들의 일부는 일정 시간 동안 양전자와 중성 미자(neutrino)를 방출하면서 자연붕괴된다. 중성 미자는 별 작용 없이 인체 밖으로 통과되어 나오기 때문에 검출할 수 없다. 양전자는 조직에서 전자들과 충돌하여 에너지를 잃고, 2mm 이하의 아주 짧은 거리 내에서 이들 전자의 하나와 함께 소멸(annihilation)된다. 이러한 소멸을 통해 전자와 양전자 덩어리는 에너지로 전환되고, 이는 감마선 형태로 유리된다.

그림 1. 양전자 방출의 특성

그림 1에 보이는 것처럼, 보통의 붕괴는 에너지와 운동량을 보존하기 위한 방식으로 일어나는데, 511 keV의 에너지의 감마선 2개가 180도 반대 방향으로 방출된다. 이 감마선들은 감쇠(attenuation)없이 신체 밖으로 탈출될 수 있는 정도의 충분한 에너지를 갖고 있어, 외부 감지 체계를 통해 검출될 수 있다.
PET 스캐너는 섬광검출기(scintillation detector)들이 원형으로 포진한 구성으로 되어 있어, 두 개의 감마선에 의한 작용이 머리 양쪽에서 거의 동시에 일어난다. 만약 두 감마선의 위치가 정확하게 검출될 수 있다면 소멸이 일어났던 곳을 포함하는 선이 결정될 수 있다. 이를 반응선이라고 하는데, 이는 양전자 방출 동위원소로 표지된 분자에서 시작하여 뇌를 통과하는 길을 반영하는 일종의 투사에 해당된다. 다른 각도를 가진 많은 반응선들을 결합하게 되면 데이터는 단면 영상으로 재건될 수 있다. 여기에는 다른 모든 형태의 전산화 단층촬영과 마찬가지의 통상적 산술연산법(algorithm)이 이용될 수 있다. 결과로 얻어진 영상에서 계산된 밀도는 양전자 방출 탐지자의 조직 내 농도를 반영한다.

(나) 생물학적 탐지자
PET의 독특한 특성 중의 하나는 신체의 주요 구성요소인 탄소, 질소, 산소 등의 양전자방출 방사성 동위원소 (11C, 13N, 15C)를 이용한다는 것이다. Fluorine-18 (18F) 또한 수소 혹은 수소 유도체(analog)로 사용될 수 있는 양전자 방출 동위원소이다. 이 동위원소들은 수분에서 수시간의 반감기를 가지고 있어 의학적 영상 목적에 이상적이다. 반감기가 아주 짧은 경우에는 관심화합물에 동위원소를 표지할 시간적 여유가 충분하지 않으므로 붕괴되어 없어지기 전에 환자에 필요한 용량을 얻어야 한다. 반감기가 계획하는 실제 스캔시간보다 더 긴 경우에는 상당한 양전자들이 환자가 스캐너를 떠난 후에도 방출되기 때문에, 영상에서 신호를 증가시키는 이득은 없이 환자에게 용량만 많이 부과하게 될 수 있다.
수소, 탄소 및 질소 등은 유기 분자들의 도처에 자연적으로 편재해 있기 때문에, 다양한 매개체, 매개유도체, 약물 등은 생물학적 활성은 그대로 유지되면서 원하는 동위원소로 표지될 수 있다. 그래서 기초적 생물과학 지식은 PET을 통한 탐지자 분석에 그대로 이용될 수 있다. 또 PET은 민감도가 아주 높기 때문에 약물이나 독소처럼 잠재적 위험성이 있는 화합물들을 연구할 때, 생체 내에서 약리효과 혹은 독성효과를 내는 농도 PET은 비침습적으로 국소적 뇌기능을 계량화하는 강력한 생물학적 영상 도구로서, 방사성 활성을 가진 동위원소로 표지된(labelled) 생물학적 탐지자(probes)를 이용하여 방사성분석(radioassays)을 하는 것이다. 이를 이용하면 MRI나 CT 같은 구조적 영상기법을 통해 얻어진 해부학적 정보에 보완적인 기능적 정보 획득이 가능하다. 고가의 장비를 요하기 때문에 제한적이기는 하지만, 현재 신경과학 분야의 연구 및 임상 영역에서 유용하게 이용되고 있다. 대표적인 예로는 뇌의 병소 혹은 외과적 절제에 따른 신경가소성(neural plasticity)과 보상적 반응의 발달 및 뇌의 기능적 조직화 탐구, 감각/운동/인지 자극들에 대한 뇌 반응 조사, 특정 질병 상태를 찾아내고자 하는 생화학적 표지(signature) 개발 등을 들 수 있다. 사실 PET의 유용성은 뇌 뿐 아니라 전신에 걸쳐 있다. 특히 심근의 생존력(myocardial viability)에 대한 판정, 전이 여부를 선별하는 전신 PET 검사 등은 현재 임상적 활발하게 이용되고 있다. 연구 분야에서 가장 주목을 받고 있는 것은 혈류 추적자로 [15O]H2O를 이용한 비침습적 뇌 지도화로서 인지신경과학 분야의 중요한 방법론이다. 여기서는 PET의 기본 원리, PET 탐지자의 생산과 특성, PET 스캐너의 디자인과 성능, 영상 재건(reconstruction) 과정, 활성화 PET 방법론 등을 아주 간단하게 소개하게 될 것이다.

(다) PET 스캐너
PET 스캐너는 정교한 영상기구로 동위원소로 표지된 화합물의 조직 농도를 단층적 분석 정보로 제공한다. 공간적 정보를 제공할 뿐 아니라, 생물학적 과정을 탐구하기에 충분한 정도의 수초에서 수분의 시간적 분해능도 갖추고 있다. PET에서의 단층영상은 양전자 붕괴로 방출된 두 개의 511 keV 감마선이 섬광검출기에 의해 기록됨으로써 형성된다. 두 개의 감마선은 180도 각도로 동시에 방출되기 때문에, 매우 짧은 시간 간격 내에 검출되는 두 개의 감마선을 방출선으로 정의하는 동시발생 기법(coincidence technique)이 이용된다.
PET 스캐너 성능의 주요 변수는 공간해상도(사건을 정확하게 위치시키는 능력)와 민감도(주입된 단위 용량 당 등재된 사건의 수)이다. 민감도는 신호대잡음비(signal to noise ratio)와 일맥상통하는 것으로 PET 영상의 질을 결정하기 때문에 특히 중요하다. 이는 동위원소 주입량, 스캔시간, 검출기의 효율성 등에 의해 결정된다. 공간해상도는 주로 사용된 검출기의 분해능에 달려있다. 현재 상품화되어 있는 PET 스캐너들에 공통적으로 사용되고 있는 검출기는 조밀한 결정체들로 구성된 섬광기(scintillators)로, 이는 광전자증배관(photomultiplier tube)과 짝지워져 있다. 현재 섬광기로는 주로 Bismuth germanate(BGO)가 이용되고 있고, 4개의 광전자증배관이 BGO 섬광기의 분할구역과 짝지워진 형태로 구성되어 있다. 감마선이 섬광기의 결정체에서 반응을 일으킬 때 축적된 에너지 일부는 가시광선으로 전환되고, 이는 광전자증배관의 광음극에 입사되어 전자들을 만들어내며, 이들은 고전자장에 의해 몇 개의 증폭 단계를 통해 가속되어 출력된다. 이 과정에서 약 106 개 정도의 전자가 광전자증배관 출력으로 생산되어 쉽게 검출되는 실질적 전류파동을 생산한다.
최신 PET 스캐너들은 높은 민감도를 얻기 위해 많은 수의 구역검출기들을 피검자 주위에 고리 형태로 배열되도록 만들어져 있다.

그림 3. 서울대학교 병원의 PET 스캐너와 시각자극 활성화 연구 시행 모습

서울대학교병원에 설치된 PET 스캐너인 ECAT EXACT(그림 3)의 경우, 환자 주위에 3개의 고리로 배열된 336개의 구역 감지기를 갖는다. 통틀어 2만개 정도의 BGO 성분들로 구성되고, 수백만의 반응선들이 측정된다. 스캐너의 지름은 82 cm이고 축 적용범위(axial coverage)는 15 cm이다. 조망영역(field of view)은 뇌를 충분히 포함하고, 관심영역 전체의 데이터를 동시에 수집할 수 있다. 3mm가 약간 넘는 정도의 단면 두께로 47개의 횡축 영상 단면들을 만들어내고, 이는 분석과정에서 어떤 인위적 방향으로도 재구성될 수 있다. 재건된 영상에서 공간해상도는 이용된 재건용 필터에 따라 다르지만 4 mm 정도까지 정밀할 수 있다.

(라) PET 데이터 교정과 영상재건
PET 영상은 적절한 처리 과정을 거쳐 완전히 정량화되는데, 여기서 생물학적 탐지자의 농도와 PET 영상에서 측정된 밀도는 서로 선형 관계를 가지게 된다. PET 영상의 완전한 정량화 과정에는 여러 가지의 교정 과정이 적용될 필요가 있다. 대표적인 교정 요소는 조직에 의한 감마선 감쇠를 교정하는 것이다. 뇌의 중심부에서 방출된 감마선은 외곽에서 방출된 것보다 더 많은 조직을 통과해야 하기 때문에 검출기에 도달하는 양이 적다. 평균적으로 뇌 중심에서 방출된 5개의 감마선 쌍 중의 단지 하나 정도가 소실되지 않고 머리 바깥으로 나온다. 이의 교정 방법은 상대적으로 간단하다. 즉 머리 외부에서 양전자를 방출시키고 감쇠되는 정도를 측정하여 이를 바탕으로 데이터를 교정하면 된다. 또 관계없는 두 개의 감마선이 우연히 시스템의 동시발생 허용 시간 범위 내에 검출기를 때릴 때 형성되는 우연성 혹은 무작위성 동시발생이 교정되어야 하고, 산란현상에 따라 일어나는 사건 위치 측정의 오류도 교정되어야 한다.
영상 재건 과정은 PET 스캐너에 의해 검출된 사건들을 양전자 방출 추적자의 분포를 나타내는 뇌의 횡단면적 영상으로 전환하는 것이다. 각 검출기 쌍은 어떤 한 점에서의 활동이 아니라 두 검출기를 연결하는 반응선에 포함된 양전자 방출 동위원소 활동의 합이다. 따라서 영상 재건 과정은 이러한 투사 데이터로부터 활동분포를 회복시키는 것이다. PET 검출기 고리의 일차 투사 데이터는 보통 여현곡선(sinogram)으로 나타내지는데, 이는 투사 데이터의 이차원 매트릭스이다. 여기서 종축은 투사선의 각을 나타내고, 횡축은 조망영역의 가운데로부터의 투사선의 변위를 나타낸다. 여현곡선 데이터를 횡단면 영상으로 재건하는 방법으로는 주로 여과 역투사(filtered backprojection)가 이용된다. 이는 공간적 무변이성 필터를 투사 데이터에 적용하고, 그 다음 데이터를 영상 공간으로 다시 투사하는 분석적 접근법이다. 역투사 과정에는 여현곡선 요소로부터의 계수들을 영상 공간의 선을 따라 분배하는 과정이 포함된다.

(마) 활성화 PET을 이용한 뇌 지도화
비록 PET이 다방면에 이용되고 있기는 하지만, 역시 가장 관심을 끌어 온 부분은 비침습적 수단으로의 뇌 기능 지도화에 있다. 이는 정상인에서 뇌 기능에 대한 특별한 자극의 효과를 검사한 일련의 [18F]FDG 연구들로부터 시작하였다. 포도당의 뇌 대사율 영상은 [18F]FDG가 뇌로 운송되어 대사되는 기간 동안 (약 30분) 특정한 과제를 수행하는 피검자에서 기록되었다. 그러나 이 방법은 상대적으로 긴 스캔 시간 때문에 과제 관련 활성화 연구로는 한계를 가질 수밖에 없었다.
그래서 근래의 PET 활성화 연구 대부분은 [15O]H2O나 [15O]butanol과 같은 혈류 추적자들을 이용하고 있다. 대사 필요성의 증가는 매개체 공급의 증가를 동반해야 하고, 이는 국소 혈류 증가에 의해 이행되기 때문에, 뇌의 국소적 활성화는 결국 국소 혈류의 증가를 동반할 수밖에 없다. 여기서 혈류 추적자를 정량화하는 데에는 두 가지 방식이 있다. 하나는 역동적 PET 프로토콜과 동맥혈액 표본을 사용하여 완전히 양적인 혈류 연구를 수행하는 것이다. 다른 하나는 상대적 접근법으로, 이는 탐지자가 뇌에 도달한 뒤 40내지 80초 동안에는 혈류와 거의 선형(linear) 관계를 갖는다는 사실에 근거해, 단순하게 통합시킨 영상을 혈류 분포의 지도로 활용함으로써 단지 혈류의 상대적 변화만을 감지하는 방법이다.
15O은 반감기가 2분 정도로 아주 짧으므로 한 피검자에서 여러 번의 연구를 수행할 수 있게 된다. 실제로 과제 자극은 동위원소 주입 수초 전에 시작하여 단지 2분 정도만 제공될 필요가 있고, PET 영상에 걸리는 시간은 2분 이내이며, 10분 내에 표지된 15O의 대다수가 붕괴되므로 곧 바로 다음 연구 수행이 가능하게 된다. 뇌기능 지도화를 반복해서 여러 번 할 수 있다는 것의 가장 큰 장점은 각 피검자의 활성화 데이터 분석에서 본인의 데이터를 대조용으로 이용할 수 있다는 점이다. 활성 과제가 수행되어야 할 기간도 훨씬 더 짧아져서 습관효과에 대한 염려를 덜 수 있고 활성 패러다임의 범위를 확장할 수 있다. 전형적인 혈류 활성 연구는 기저상태 및 활성상태에서 한 쌍 이상의 혈류 영상을 얻는다. 그 다음 두 상태 사이에 혈류의 차이가 나는 부위들을 밝히기 위해, 두 상태의 영상을 감산(subtraction)하여 통계적으로 유의한 화소의 집합을 찾아냄으로써, 활성 과제 수행 때 관여하는 부위가 명료화될 수 있다.
PET 활성화 연구를 수행함에 있어 감산된 PET 영상이 활성 과제와 직접 관련 없는 왜곡된 정보를 제공하지 않도록 하기 위해서는 세심한 프로토콜 디자인이 필수적이다. 검사실의 빛의 양, 정맥주사 혹은 촬영과 관련된 스트레스 요인 등의 혼동요인도 고려되어야 한다. 특히 중요한 것은 피검자의 움직임으로, 이는 다중 영상간 머리 위치의 차이를 유발하기 때문에, 분석과정에서 정확하고 자동화된 등재(registration) 알고리듬들이 적용되어야 하고, 평균화 및 감산을 하기 전에 모든 PET 영상들을 표준 위치에 재정렬시켜야 한다. PET 혈류 영상은 자체적으로 제공할 수 있는 해부학적 정보에 한계가 있기 때문에, 감산된 혈류 지도를 같은 대상자의 고해상도 MRI 영상 위에 포개어 보는 방법이 매우 유용하다. 이는 PET에서 보이는 기능적 변화를 특정 해부학적 위치에 연관시키는데 도움을 준다 (그림 4 참조).

그림 4. PET 데이터와 삼차원 MRI 영상의 정합:
본 연구진에 의한 강박장애 환자의 데이터를 SPM 분석을 통해 영상화 한 것.

(바) 활성화 과제의 작성 및 통계분석
활성화 과제는 이론적으로 저점 상승 활성화(bottom up activation)와 정점 하강 활성화(top down activation) 두 가지로 대비될 수 있다. 전자는 주로 감각 유입을 기초로 한 수동적 수용자의 정보 처리의 차이를 보는 접근법으로, 차이가 있는 두 조건의 자극을 제공하고 이에 따른 뇌 활성화의 차이를 분석하는 것이다. 이에 비해 후자는 사람이 수행하는 능동적 과제의 디자인을 강조하는 접근법으로 흔히 똑같은 자극 조건을 사용하지만 지시는 다르게 하여 그 차이를 대조하는 것이다. 현재까지 활성화 과제로 사용된 바 있는 인지기능 영역과 자극 예들을 정리하면 표 1과 같다. 이들을 적용되는 과제 구성과 통계적 분석 방법론에 따라 나누어 보면 다음과 같은 세 가지 형태의 접근법으로 정리될 수 있다.

표 1

감산적 디자인 (subtractive designs)
가장 대표적인 방법으로 두 과제간의 차이가 분리될 수 있는 인지적 요소로서 공식화될 수 있고, 뇌 활성의 영역적 차이가 곧 기능적 차이와 연관된다는 것을 전제로 한다. 적용 예는 단어 처리과정의 기능적 구조, 색깔이나 운동의 지각과 같은 기능적 특성화, 기억이나 학습의 매개체 분포, 단어 및 얼굴 재인 과정 대비(그림 5) 등 매우 다양하다. 개념적으로 단순하여 기능적 구조를 지도화하는데 아주 효과적인 수단이다. 그러나 인지적 상태들이 서로 상호작용 없이 삽입 혹은 제거될 수 있는 요소들만으로 구성된다는 가정을 기초로 하고 있다는 점이 문제이다.

모수적 디자인 (parametric designs)
여기서의 전제는 국소적 생리가 인지적 혹은 감각운동성 처리과정의 양에 따라 단조롭고도 체계적으로 변할 것이라는 것이다. 이러한 접근법의 예로 시각적 운동추적과제의 수행도와 뇌의 운동영역들의 국소 혈류량간의 유의한 상관관계, 혹은 단어제시빈도와 일차청각영역의 국소혈류량 간의 선형 관계 등을 들 수 있다.

계승적 디자인 (factorial designs)
한 요소의 효과에 다른 요소의 효과가 작용하는 상호작용을 고려한 접근법이다. 운동활성과 시간요소 간의 상호작용, 약물치료 전후 활성정도의 변화 등 두 가지 이상의 요소가 한 실험에 결합되는 형태로 구성된다.
활성화 PET 연구의 통계분석 방법에는 몇 가지가 있으나 가장 많이 사용되는 것은 통계적 모수 지도화(statistical parametric mapping) 방법이다. 이는 특정한 국소 효과에 대한 가설을 검증하기 위해 구축된 공간적으로 확장된 통계적 처리과정을 일컫는 말로, 이 방법을 이용해 화소(voxel) 단위의 값들로 영상을 처리한 것을 통계적 모수 지도(statistical parametric maps: SPMs)라고 부른다. 이 방법은 영상 데이터 분석에 완벽하면서도 방법적으로 간단한 틀을 제공하고 있다. 이미 잘 알려진 통계적 이론인 일반선형모델(general linear model)과 가우시안 영역 이론(theory of Gaussian fields)을 기초로 하고 있고, ANCOVA, 상관계수, t-검증 등을 포함한다. 이 분석법의 구체적인 방법론은 Friston 등의 런던 그룹 연구진의 홈페이지(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)에 잘 요약되어 있다.

(사) 요약
PET은 살아 있는 사람에서 일어나는 생물학적 과정(process)을 들여다 볼 수 있는 창문 역할을 할 수 있는 강력하면서도 비침습적인 영상 도구이다. 1980대 이래 PET 스캐너의 해상도와 민감도에 놀라운 향상을 가져왔고, 이러한 기술적 진보는 현격한 속도로 계속되고 있다. PET을 이용한 연구 중 가장 각광을 받는 분야는 활성화 PET을 이용한 뇌 기능의 지도화로, 이는 정상적 뇌 기능을 탐구하는데 뿐 아니라, 주요 정신질환의 병태생리를 밝히는 데에도 상당한 기여를 할 것이다.